V jednadvacátém století je Země zamořená Tiberiem, mimozemskou substancí, která by mohla být spásou lidstva… nebo jeho zhoubou.
Ačkoliv by Tiberium mohlo vyřešit světovou energetickou krizi, je zároveň neuvěřitelně destruktivní, šířící choroby, smrt a zkázu. Tiberium rozdělilo planetu na dvě frakce: Globálně Defenzivní Iniciativu (GDI), která se snaží udržet pořádek za každou cenu, a Bratrstvo Nod, teroristickou organizaci, přerůstající v supervelmoc, která s náboženskou horlivostí věří v potenciál Tiberia. Tyto dvě skupiny spolu již svedly dvě světové války, ve kterých zahynuly milióny lidí.
Nyní, v roce 2047, donutil zákeřný útok Nodu GDI k mobilizaci. Rozpoutala se další světová válka a osud lidstva je na vážkách. Jedna z elitních jednotek GDI, 22. Pěchotní Divize, musí plán Nodu zmařit a uchránit tak svět před dalším pádem do chaosu a před dalšími lidskými ztrátami. Ale uprostřed těžkých celosvětových bojů se objevují záhadní návštěvníci, kteří mohou lidskou rasu uvrhnout do záhuby…